降血脂藥物有哪些?高脂血癥是由于脂肪代謝異常引起血中總膽固醇/三酰甘油過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低所致的血脂異常。高血脂會引起動脈粥樣硬化，從而導致高血壓、冠心病、腦卒中，并且其與糖尿病密切相關，這些疾病均存在發(fā)病率高、危害大的特點，是威脅老年人健康的主要原因，給社會和家庭帶來了嚴重的思想和經濟負擔。目前，高脂血癥的治療主要還是依靠藥物治療，降血脂藥物作為目前藥物研發(fā)的活躍領域，已經取得了較為顯著的成績。本文將對降血脂藥物的應用現(xiàn)狀做一綜述。

　　1 羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑

　　自20世紀80年代洛伐他汀上市以來，作為HMG-CoA還原酶抑制劑的他汀類藥物研發(fā)取得了長足的進展。這類藥物通過競爭性地抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成，降低血漿中總膽固醇(TC)，他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的能力最高達60%，還能平行地降低三酰甘油(TG)，并輕度提高高密度脂蛋白(HDL)含量。目前已上市的他汀類藥物分為天然化合物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等)和人工合成(阿托伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等)兩類。他汀類藥物具有高效、安全的優(yōu)點。大量研究證實，他汀類藥物顯著降低了冠心病的發(fā)病率和死亡率，已經成為治療大多數(shù)脂代謝失調的一線用藥。但隨著其廣泛使用，人們也客觀地認識到他汀類藥物并非完美，其能引起人體內輔酶Q10不足，導致常見的副作用，如肌炎和肌痛等相關性肌病，并且可能引起已有心力衰竭患者的心肌進一步惡化，而且這在老年患者更容易發(fā)生;還會由于腦內膽固醇水平降低，引起健忘和易激惹等精神和神經癥狀。這些副作用已經引起了引起醫(yī)生和患者的重視。在現(xiàn)有他汀類藥物中，氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀安全性相對較好。NCX6560和PPD-10558是兩個研發(fā)中的他汀類新化合物，后者在血液中的暴露量少，肝靶向性高，正開展臨床試驗用于對現(xiàn)有他汀類藥物耐受性低的患者。

　　2 貝特類降血脂藥物

　　貝特類降血脂藥物是指一類苯氧芳酸類過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)的合成激動劑。這類藥物能夠降低極密度脂蛋白(VLDL)的合成，同時提高脂蛋白酯酶的活性，促進VLDL的分解代謝而降低TG;還可以通過上調載脂蛋白A1(ApoA1)和A2(ApoA2)的表達使血漿中HDL的含量增加。20世紀40年代，第一個貝特類藥物氯貝特上市，目前臨床上應用較多的貝特類藥物有非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特、環(huán)丙貝特。在他汀類藥物的強大研發(fā)攻勢下，貝特類藥物發(fā)展較緩慢，雖然已被臨床長期使用，但此類藥品降低心血管風險方面的證據仍然缺乏大量的臨床驗證，歐洲藥品管理局已經建議將貝特類藥物作為二線調脂藥物使用。貝特類藥物的主要作用是降低TG，提高HDL水平，而他汀類藥物能夠減少膽固醇合成，降低LDL-C的水平。因此，從理論上講他汀類與貝特類藥物聯(lián)用將能夠協(xié)同改善血脂達標的水平;同時，貝特類藥物能夠減少他汀類藥物治療后的大血管剩留風險?，F(xiàn)有臨床試驗也已經證實，這兩類藥物聯(lián)用較單用他汀類藥物更為有效和安全。因此，貝特類藥物主要用于他汀類單獨治療未能有效控制血脂水平的情況。

　　3 膽酸螯合劑類

　　膽酸螯合劑類藥物通過螯合膽汁酸，阻止腸道的富脂顆粒被膽酸乳化，來減少膽固醇從腸道吸收，這類藥物還能夠反饋性地引起肝細胞LDL受體表達上調，增加其與LDL的結合，降低血中LDL的水平。這類藥物能夠阻止膽酸和膽固醇從腸道吸收，但不能影響膽固醇的體內合成。因此，對于體內合成膽固醇增加的高膽固醇血癥患者不能達到理想的藥效。副作用較多，主要為結腸膽酸引起的脹氣、惡心和腹瀉。鹽酸考來維侖是較新的膽酸螯合劑類藥物，2000年在美國上市用于改善血糖和降血脂<7>。

　　4 煙酸類

　　煙酸是歷史最悠久的將血脂藥物，它通過影響甘油二酯?；D移酶2(DGAT-2)來抑制VLDL的合成。有研究表明，煙酸能夠通過作用于FM-70受體來影響外周脂代謝分解，但其確切的作用機制至今不明。有研究結果顯示，相比對照組，單獨應用煙酸能夠降低心血管事件達20%，但也有研究人員對此結果產生質疑。目前，煙酸的應用主要受到其會引起面色潮紅，并具有肝毒性的限制。為了克服這些問題，煙酸衍生物的合成受到頗多重視，但到目前為止，只有美國Arisaph藥物公司研發(fā)的ARI-3037MO進入了臨床試驗。

　　5 總結

　　雖然現(xiàn)今多數(shù)降血脂藥物還是基于上述經典的藥物類型而產生，但降血脂藥物的新主題即將甚至已經出現(xiàn)。最近的一項基因研究結果表明，人體有95個遺傳基因座跟脂代謝相關，這些都將成為潛在的降血脂藥物新型作用靶點。特別值得一提的是，前蛋白轉換酶家族成員-枯草溶菌素轉換酶9(PCSK-9)及其與LDL受體之間關系的研究。另外，反義寡核苷酸技術的應用也極大地推動了新型降血脂藥物靶點的研究。

　　本文對現(xiàn)階段降血脂及脂代謝相關心血管疾病治療藥物應用進展進行了簡單總結，由綜述可以看出，他汀類藥物是最為成功的應用，既可單獨用藥，也多用于聯(lián)合使用，并且藥效顯著、安全性好，處方量大，已經成為心血管治療的常規(guī)用藥，讓患者受益匪淺。然而，這也同時對新降血脂藥物的研發(fā)提出了更高的要求，新藥必須擁有較他汀類藥物更耐受、更安全、藥效更強的優(yōu)勢，或者要對特定的患者群體有優(yōu)秀的表現(xiàn)才可能得到更多的市場份額。目前研究更多的和更有前景的還是以他汀類藥物為基礎的多藥聯(lián)合方案，其中的第二選擇有膽酸螯合劑、貝特類和煙酸類藥物等，但此類藥物組合的安全性研究仍是不容忽視的?，F(xiàn)在多數(shù)的研究還是基于對經典酶或受體的抑制作用來發(fā)揮降血脂作用的，盡管一些新的方法，如反義寡核苷酸技術及基因技術也被逐漸利用來產生新型的治療藥物，但下結論還為時尚早。由此可見，新型降血脂藥物研究要上一個新的臺階將是長路漫漫。